额颞痴呆(frontotemporaldementia)是指中老年患者缓慢出现人格改变言语障碍及行为异常,神经影像学显示额颞叶萎缩,而病理检查未发现Pick小体及Pick细胞的痴呆综合征。额颞痴呆是一组以额颞叶萎缩为特征的痴呆综合征,包括Pick病及临床表现类似的Pick综合征,后者又包括额叶痴呆和原发性进行性失语。临床以明显的人格、行为改变和认知障碍为特征。额颞痴呆额颞痴呆(一)额颞痴呆是以额颞叶萎缩为特征的痴呆综合征,是神经变性痴呆较常见的病因,约占全部痴呆病人的1/4。约1/4的额颞痴呆病人存在Pick小体,可诊断为Pick病。额颞痴呆实际上包含Pick病及临床表现类似的Pick综合征,后如额叶痴呆和发性进行性失语等。发病高峰为60岁,女性较多。Pick(1892)首先描述一组病人,以额颞叶萎缩为病理特征,表现缓慢进展的行为异常、认知障碍和失语,临床少见。Alzheimer(1911)进行组织学观察发现神经元弥散性肿胀、染色质松散,称为Pick细胞,胞浆内有嗜银包涵体(Pick体),无神经原纤维缠结和老年斑,与AD明显不同,Onari和Spatz(1926)命名为Pick病。 无病理学证据时Pick病与额颞痴呆难以鉴别,目前多主张将Pick病归入额颞痴呆。临床研究发现,额颞痴呆可能是仅次于Alzheimer病的最常见的神经变性痴呆综合征,约占全部痴呆病人的1/4。有人认为额颞痴呆实际上包含病理上存在Pick小体的Pick病以及具有类似临床表现不存在Pick小体的其他Pick综合征,后者包括额叶痴呆(frontaldementia)及原发性进行性失语(primaryprogressiveaphasia)等。额颞痴呆(FTD)不断进展并最终发展至致命性神经系统疾病。ALS病例中的约10%和FTD病例中的约30%为家族性的,遗传特性通常为常染色体显性遗传并且具有不同的外显率,ALS和FTD表型之间的重叠可以在同一家族内发生。在大约20%的家族性ALS和约3%的散发性ALS病例中发现铜或锌超氧化物歧化酶1(SOD1)突变,但与痴呆无关。在约30%的家族性FTD家族中检测到微管相关蛋白tau(MAPT)突变。伴FTD的显性ALS以前被认为与9q21相关,单纯ALS与16q21、18q21和20p13位点相关。本研究采用Affymetrix10K基因芯片微阵列分析对一个ALS合并FTD大家族的广泛基因组连锁研究结果进行报道。单核苷酸多态性(SNP)连锁分析数据表明常染色体9p的优势对数(LOD)评分持续呈正数(最高LOD评分为2.4分)。症状体征1、隐袭起病,缓慢进展。早期出现人格和情感改变,如易激惹、暴额颞痴呆(二)怒、固执、淡漠和抑郁等;逐渐出现行为异常,如举止不当、无进取心、对事物漠然和冲动行为等,可出现Kluver-Bucy综合征,表现迟钝、淡漠、视认和思维快速变换,口部过度活动、善肌、贪食、肥胖,把任何东西都放入口中试探,伴健忘、失语等。不能思考,言语少,词汇贫乏,刻板和模仿语言以至缄默,躯体异常感和片断妄想等。2、神经系统体征在病程早期可见吸吮反射、强握反射,晚期出现肌阵挛、锥体束征及帕金森综合征。3、原发性进行性失语 Mesulam(1982)首先报道6例慢性进行性失语不伴痴呆,Weintraub等(1990)命名为PPA。通常65岁以前发病,病程较长,可达10年以上。主要临床特点是,缓慢进行性语言障碍不伴其他认知功能障碍,6-7年发展为严重失语或缄默,是与AD或额颞痴呆的区别点。可有视觉失认或空间损害,但生活仍能自理,最终出现痴呆,无神经系统体征。MRI显示优势半球额、颞和顶叶萎缩明显。病理可见额颞叶萎缩,无Pick小体。疾病病因额颞痴呆和Pick病的病因及发病机制不清,可能是神经元胞体特发性退行额颞痴呆(三)变,或轴索损伤继发胞体变化。已证明约半数病例为常染色体显性遗传的家族性额颞痴呆,Wilhelmsen等(1994)将病变基因定位于17号染色体(17q21)。神经元及神经胶质含微管相关tau蛋白包涵体,约20%的额颞痴呆病人有该基因突变,因此,将额颞痴呆归类于tau蛋白病。 病因:病因可能为神经元胞体特发性退行性变或轴索损伤继发胞体变化。Wilhelmsen(1994)等在一个额颞痴呆伴锥体外系症状的大家族中将本病基因定位于17号染色体上,并证实与tau蛋白基因突变有关,目前已发现约20%的额颞痴呆病人存在该基因突变。病理生理额颞痴呆和Pick病的组织病理学特点是特征性局限性额颞叶萎缩,杏仁核、海马、黑质和基底节均可受累;Pick病可见Pick细胞和Pick包涵体,缺乏Alzheimer病特征性神经原纤维缠结和淀粉样斑。镜下可见萎缩脑叶皮质各层神经细胞显著减少,Ⅱ、Ⅲ层明显;胶质细胞弥漫性增生伴海绵样变。诊断检查(一)辅助检查:1、早期EEG正常,少数波幅降低,α波减少;晚期α波极少或无,出额颞痴呆(四)现不规则中幅δ波,少数病人见有尖波,睡眠纺锤波减少,κ综合波难出现,慢波减少。2、CT或MRI显示局限性额或前颞叶萎缩,脑沟增宽,额角呈气球样扩大,额极和前颞极皮质变薄,颞角扩大,侧裂池增宽,多不对称,可早期出现。SPECT呈不对称性额颞叶血流减少,PET显示不对称性额颞叶代谢降低,较MRI敏感,可早期诊断。3、遗传学检查发现多种tau蛋白基因突变有助于确诊。(二)诊断及鉴别诊断:1、诊断额颞痴呆,包括Pick病,诊断根据起病较早(50-60岁),可有家族史,行为障碍较认知障碍明显,CT及MRI显示额叶、前颞叶萎缩等。生前通常不能确诊,须依赖于组织病理学证据,如局限性额颞叶萎缩,神经元及神经胶质发现tau蛋白包涵体,Pick病发现Pick小体和细胞,缺乏AD特征性神经原纤维缠结和淀粉样斑。2、鉴别诊断本病应与Alzheimer病鉴别,AD通常早期出现认知功能障碍,如遗忘、视空间定向和计算力障碍,社交和礼仪相对保留;Pick病或额颞痴呆早期出现人格改变、行为异常和言语障碍,典型者出现Kluver-Bucy最和征,空间定向及近记忆保存较好。神经影像学显示Pick病额颞叶萎缩,Alzheimer病广泛脑萎缩。预后较差,病程5-12年,多死于肺部及泌尿道感染、褥疮等并发症。治疗方案目前尚无治疗方法。乙酰胆碱酯酶抑制剂通常无效。对攻击行为、易激惹和好斗等行为障碍者可审慎使用小量安定、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂或心得按等。有条件可由经过的看护者给予适当的生活照顾及行为指导。流行病学痴呆的发病率和患病率随年龄增长而增加国外调查显示,痴呆的患病率在85岁以额颞痴呆(五)上人群中高达40%以上其中阿尔茨海默病(Alzheimer’sdiseaseAD)占50%;多灶梗死性痴呆(也称血管性痴呆VaD)占12%~20%其余类型痴呆占15%~20%。中国60岁以上人群,痴呆患病率为0.75%~4.69%额颞痴呆及Pick病也屡见病例报告但尚未见分类性发病率统计资料。发病机制额颞痴呆发病机制尚不清。有文献报告,tau蛋白由tau基因通过不同的剪接形成的6种亚单位组成,tau蛋白氨基酸多肽的羧基端可有35个氨基酸组成的插入肽段,可与其他多肽结合形成微管,含插入肽段的tau(4R)增加或10号外显子点突变,均可导致游离tau蛋白增加引起细胞死亡。 病理特征与Pick病相似大体病理主要是额叶和(或)颞叶萎缩约1/3的患者呈双侧对称性萎缩,脑皮质受累严重,侧脑室前角颞角呈轻至中度扩大镜下可见萎缩的脑叶皮质各层神经细胞数目明显减少,ⅡⅢ层神经元丢失明显胶质细胞弥漫性增生,残存神经元不同程度的变性无Pick小体和Pick细胞是本病与Pick病的主要病理鉴别点。临床表现额颞痴呆1、本病的临床表现与Pick病相同多于50~60岁发病起病隐袭,进展缓慢,早期出现人格改变言语障碍及行为异常,如Klüver-Bucy综合征。如有家族史则CT和MRI显示额颞叶萎缩遗传学检查发现多种tau蛋白基因编码区或10号内含子相关突变,病理检查无Pick小体和Pick细胞,即可确诊。 2、原发性进行性失语(primaryprogressiveaphasiaPPA)是语言功能进行性下降2年或以上其他认知功能仍保留正常与AD及其他额颞痴呆明显不同。病理上也表现为以额、颞叶萎缩为主无Pick小体。Mesulam(1982)首先报道6例慢性进行性失语不伴痴呆病例,Weintraub等(1990)命名为原发性进行性失语。主要临床特点是:(1)通常65岁前发病,缓慢进行性失语,不伴其他认知功能障碍可合并视觉失认空间损害或失用等,日常生活能力可保留完好。(2)病程可长达10年以上,语言障碍可单独存在数年,6~7年发展为严重失语或缄默,仍能保持生活自理,最终出现痴呆部分病例初期表现为进行性失语病情进展快短期内发展成Pick病、运动神经元病或皮质基底核变性等。(3)神经系统检查无阳性体征,MRI显示优势半球额叶颞叶和顶叶明显萎缩SPECT显示左侧颞叶及额叶或双侧额叶血流量降低。并发症随病情发展除明显痴呆(认知障碍)外患者的常见合并有失语抑郁症严重的精神行为异常等另外应注意继发的肺部感染尿路感染等。诊断额颞痴呆图像分析目前额颞痴呆和Pick病尚无统一的诊断标准以下标准可作参考: 1、中老年人(通常50~60岁)早期缓慢出现人格改变情感变化和举止不当,逐渐出现行为异常,如Klüver-Bucy综合征。2、言语障碍早期出现如言语减少、词汇贫乏刻板语言和模仿语言随后出现明显失语症早期计算力保存记忆力障碍较轻视空间定向力相对保留。3、晚期出现智能衰退遗忘尿便失禁和缄默症等。4、CT和MRI显示额和(或)颞叶不对称性萎缩。5、病理检查发现Pick小体和Pick细胞。具备1~4项,排除其他痴呆疾病临床可诊断为额颞痴呆如有家族史遗传学检查发现tau蛋白基因突变可确诊;具备1~5项可确诊为Pick病。无Pick小体和Pick细胞是额颞痴呆与Pick病的主要病理鉴别点。额颞痴呆,包括Pick病,诊断根据起病较早(50-60岁),可有家族史,行为障碍较认知障碍明显,CT及MRI显示额叶、前颞叶萎缩等。生前通常不能确诊,须依赖于组织病理学证据,如局限性额颞叶萎缩,神经元及神经胶质发现tau蛋白包涵体,Pick病发现Pick小体和细胞,缺乏AD特征性神经原纤维缠结和淀粉样斑。伦敦大学威康信托神经影像中心的一个研究小组已经展示出对额颞痴呆患者的大脑进行扫描的结果。计算机可以识别出老年痴呆症患者大脑特有的损伤,“使用计算机扫描与现在通用的诊断方法相比,它检验速度更快,精确度更高,同时也更廉价。”该中心的RichardFrackowiak教授解释道,“新方法避免了人为的干涉使诊断结果更加客观。新方法是用计算机对额颞痴呆患者和健康人的大脑进行扫描对比时发现的。两种情形可以通过一个单一的临床核磁共振扫描做到高度精确的区分。”计算机可以通过一组扫描准确地找到正常人和额颞痴呆患者的区别,然后采用正确的诊断结果为依据扫描其他的病例。其准确率都要优于目前最好的临床实践诊断86%的准确率。额颞痴呆症在很多情况下被误诊为老年痴呆症。Frackowiak教授强调,人脑经过相当多的损害在大脑中就会产生一种疾病的征兆,因此及早做一个准确的诊断对于改善有效阻止大脑退化是非常重要的。“下一步就是要看一看我们是否可以使用一项技术确定病人患病的程度。”Frackowiak教授说,“这样就可以用非入侵式工具快速检验反映新药物治疗的功效。”鉴别诊断主要应与Alzheimer病鉴别二者均发病隐袭,进展缓慢临床上有许多共同点。最具有鉴别意义的是进行性痴呆症状在病程中出现的时间顺序AD早期出现遗忘视空间定向力和计算力受损等认知障碍,社交能力和个人礼节相对保留;额颞痴呆早期表现为人格改变言语障碍和行为障碍,空间定向力和记忆力保存较好,晚期才出现智能衰退和遗忘等Klüver-Bucy综合征是额颞痴呆早期行为改变的表现AD仅见于晚期。CT、MRI有助于两者的鉴别,AD可见广泛性脑萎缩额颞痴呆显示额和(或)颞叶萎缩;临床确诊需组织病理学检查。检查实验室检查:测定脑脊液、血清中ApoE多态性Tau蛋白定量、β淀粉样蛋白片段,有诊断或鉴别诊断意义。其它辅助检查:1、脑电图检查早期多为正常少数可见波幅降低α波减少;晚期背景活动低α波极少或无可有不规则中波幅δ波,少数病人有尖波睡眠时纺锤波少很少出现κ综合波,慢波减少2、CT和MRI检查可见特征性局限性额叶和(或)颞叶萎缩,脑回窄、脑沟宽及额角呈气球样扩大额极和前颞极皮质变薄颞角扩大侧裂池增宽,多不对称少数可对称,疾病早期即可出现。SPECT检查呈不对称性额、颞叶血流减少PET显示不对称性额颞叶代谢降低二者较MRI更敏感有助于早期诊断。治疗目前尚无有效疗法与Pick病类似,主要是对症治疗乙酰胆碱酯酶抑制剂通常无效。对有攻击行为、易激惹和好斗等行为障碍者可谨慎地使用小量苯二氮类、选择性5-HT再摄取抑制剂精神安定剂和普萘洛尔(心得安)等有条件者可住院治疗,或由经培训的照料者给予适当的生活、行为指导及对症处理。预防预后:病程很少超过10年,预后差多死于肺部感染泌尿道感染和褥疮等。预防:尚无有效的预防方法对症处理是临床医疗护理的重要内容。早期诊断、早期治疗,则或会减缓痴呆不可逆进程。
在老年痴呆早期即有视空间认知损害,不能准确地判断物品的位置,伸手取物时或未达该物而抓空,或伸手过远将物品碰倒;放物品时不能正确判断应放的位置,如不能将锅或水壶准确地放在炉灶的火眼上,因放偏而致锅或水壶歪倒掉到地上。在熟悉的环境中迷路也可见于早期。至中期,甚至在自己家中也发生定向障碍,如去厕所后即找不到自己的房间,不知哪个床是自己的。在简单的图画测试上,患者不能精确地临摹立体图,中期以后连简单的平面图也难以画出。在日常生活中有明显穿衣困难,拿起衣服不能判断其上下和左右,如鸡心领穿反了,裤子穿反,甚至将裤腿当上衣的袖子。
执行功能是综合运用能力,是正确运用知识达到目的的能力,包括动机、策划、监控、抗干扰等能力,与日常生活能力密切相关。执行功能障碍即是指上述功能减退。人们在日常生活和社会活动中需要确立目标,策划实施,能很好地反映执行能力。老年痴呆早期的患者可以按要求做一些简单的事,如扫地,抹桌子等,但是患者很少自觉去做。比如以往对客人非常热情的人,患了老年痴呆后,家里来了客人,患者不知道应该招待客人,往往让人感到很尴尬。
执行功能(executive function,EF)是指个体在实现某一特定目标时采取灵活优化方式,来计划、始动、排序、监控目标指向性行为的认知技能。EF障碍广泛存在于包括老年期痴呆在内的多种神经精神疾病。尽管美国精神医学会在1994年将EF障碍作为支持痴呆诊断的临床依据之一,但在临床工作中EF研究并未得到应有的重视,再加上传统的痴呆测查方法对EF不敏感,使得痴呆患者的EF损害状况被大大低估甚至忽视。越来越多的证据表明,痴呆患者的EF损害是普遍的;EF与日常生活能力及功能下降密切相关,EF能预测轻度认知损害(mild cognitive impai肌ent,McI)向痴呆的转化,并独立决定痴呆患者需要照料的水平。因此重视老年期痴呆EF的研究,具有重要意义。一、EF简介1.EF及历史背景:EF作为一种重要的认知技能,在认知领域的地位和作用是逐步被认识的。Lu血在1969年首次对二次大战中额叶损伤的退伍军人进行临床EF评定,并描述了额叶系统损害导致的行为“程序、管理、调整”变化,表明额叶对于EF具有重要意义。以后,A1exander等的研究表明,额叶和基底节一丘脑皮质环路相联系,此环路损害将产生“额叶行为”。现在认为,EF需要各脑区相互协调、交互作用。尽管EF主要是大脑额叶的功能,由于额叶与其他脑区的广泛联系,其他脑区的损害均可呈现EF缺损EF主要包括以下认知技能:(1)注意和抑制:即注意与任务相关的信息和加工过程,同时抑制无关信息。(2)任务管理:指在加工复杂任务时,将注意在不同任务中进行切换。(3)工作记忆:指短时间内储存和保持信息的能力。(4)监控功能:指更新和检查工作记忆的内容,以决定下一步加工序列。(5)制定计划:指规划目标行为的加工序列。2.EF的解剖学基础:与EF有关的脑结构包括前额叶背外侧皮质、额叶眶面、前扣带回、基底神经节及小脑等。具体与EF特别相关的环路有三个,尽管每个环路通过的结构不同,但总体路径是相似的,即兴奋性谷氨酸纤维从额叶皮质投射到新纹状体,再由此处发出抑制性v一氨基丁酸(GABA)能纤维投射到苍白球或黑质,进而投射到丘脑的特定区域;最后,丘脑发出兴奋性谷氨酸纤维返回额叶皮质区,完成整个闭合环路。三个环路为:(1)前额叶背外侧环路:此环路损害可影响多种高级认知功能,如目标选择、计划、排序、任务转换、言语和空间工作记忆、自我监控等。isconsin卡片分类测验(wisconsin card soning test,wcsT)时兴奋此环路。(2)额叶眶面外侧环路:此环路可能与情况评估,行为选择,情感反应有关。损害可导致个性改变、行为失抑制、情感障碍等。反应/不反应测验(go/no—go)可兴奋此环路。(3)前扣带环路:此环路在行为监控和错误纠正方面起重要作用。损害时表现为冷漠、意志丧失、缄默等。stroop测验时兴奋此环路。因此,EF结构上依赖整个额叶,基底节弧度忽而、底节一丘脑皮质网络,即额叶系统的完整性;在功能上任何影响额叶系统信息处理过程的损害,不论其部位或环节,均可导致EF损害。3.EF常用测查方法:EF包括多方面的认知技能,如计划、注意/抑制、工作记忆等,因此单一的检查方法难以综合评价EF所有方面。wcsT被认为是可能的EF检查金标准,但由于其操作复杂、耗时间长等缺点,降低了其临床应用价值。Royall等∞o推荐了两种床边筛查方法执行性面访工具(executive intenriew,)和执行性画钟作业(executive clock drawing task,)测查EF,认为有较好的信度和效度,且易于执行,适合EF的临床或流行病学筛查。其中ExIT5共含25项,满分50分,分值越高EF越好,完成检查估计用时10 min。ExIT5和传统的EF检查相关性高(r=0.90),与细微精神状态检查(MMSE)相比,能更早发现认知损害的人群,被认为是有效和可靠的床边EF评定工具。最近,有学者在电脑上编制反应时测验,如Fan等编制的注意网络测验(attention network test,ANT)也用来测查EF。二、EF障碍和常见的老年期痴呆1.阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD):AD作为老年人最常见的神经变性疾病,具有多种高级认知功能损害,如记忆、语言、定向、视空间功能等,记忆损害更被认为是AD的核心症状而为大家熟知。由于临床常用的认知量表不能很好反映甚至完全忽视EF,AD患者的EF损害被大大低估。研究表明,AD患者有明显的EF损害,突出表现在解决问题能力、信息的协作处理、概念形成等方面;并认为记忆和EF障碍是AD病程早期所有认知改变中最显著的和特征性的改变,EF、延迟回忆和学习新知识能力检查有助于AD早期诊断|。collette等测查了各20例AD患者和健康老人的EF,AD患者所有执行作业差于健康老人,析因分析表明主要与两个EF区域相关,即抑制能力和协调信息储存、处理的能力。有研究者认为,EF障碍和记忆障碍可能是AD情感的早期表现,病程早期出现EF损害有助于AD的诊断一J,但也有人认为AD早期即有EF损害,但并不显著,常用EF测验方法测验名称测验内容测验名称测验内容传统测验工具床边筛查工具caIjfom诸卡片分类测验(ccsT) cG,P,1 行为控制障碍量表(BDs) I分类测验(CT) cG,wM(v) CIDx wM(s),CG概念形成测验cG,wM(v) 控制口语联系测验CG,wM(v)Porteus迷津测验(PM) P,wM(s) 构思流畅性测验CG,wM(s)Raven’s推理测验(R’PM) wM(s),CG Exrl25 I,CG,wM(v&s)Stmop色一词干扰测验I,wM(v) 连线测验,B部分I,wM(s)玩具拼补测验CG,wM(s) 额叶功能评定量表(FAB) I,cG,wM(v)Hanoi塔测验wM(s),P,I 90/no—90 I,wM(v)kndon塔测验wM(s),P,IWCST CG,P,I注:cG:概念形成;I:抑制;wM(s):空间性工作记忆;wM(v):言语性工作记忆;P:计划到MMsE评分在24分以下才明显。尸检材料发现,EF损害而记忆和其他认知正常的老年人,死后可见早期AD的病理改变,而EF正常者没有此类病理改变;死后病理证实的AD患者与生前记忆测验积分和总体额叶EF相关.。DeKosky和sche料的研究发现,病理学上额叶中部突触浓度和AD患者痴呆严重程度相关性最强,这种病理改变既和早期EF障碍又和单光子发射计算机体层摄影术(sPEcT)检测证实的脑血流下降相关。2.血管性痴呆(VD):VD患者存在明显的EF障碍,这是由于VD通常病变广泛,易损害尾状核、苍白球、丘脑等结构以及额叶.皮质下连接纤维,破坏了EF环路的完整性。与显著的EF下降相比,VD患者记忆相对保存,因此有研究组甚至建议应把EF障碍作为诊断VD的必需条件,事实上,即使在未达到痴呆水平的卒中患者中也存在不同程度的EF障碍。Pohjasva眦等对486例年龄在55~85岁的缺血性卒中患者,在卒中3~4个月后进行综合神经心理测验并评价了其基本和复杂生活能力(bADk和cADIJs),结果表明,40.6%的患者有EF障碍,他们多为老年患者、教育水平低、日常生活能力减退、MMsE积分也较低,且卒中部位多位于前循环。影像学证实,VD患者MRI白质改变和EF障碍具有相关性。总体而言,VD患者EF障碍较AD更明显,并且在损害类型上有区别。VD患者以抑制力欠缺和处理复杂信息能力下降为主,其在执行卡片分类作业时常存在大量持续性错误,而自由回忆、线索回忆测验强于AD患者;AD患者有关注意转换和工作记忆的损害显著而战略形成能力相对保存.。就记忆损害而言,Yuspeh等研究发现,VD组的再认记忆和情景记忆较AD组好;而记忆内容随意再现能力不及AD组。3.额颞痴呆(fmntotemporal dementia,):为另一类型的皮质性痴呆,临床上以社会行为,人格改变及EF障碍为特点。患者在知觉、语言、记忆正常时,就可检出EF障碍,尤其在做出决定和任务转换时更明显。与同为皮质性痴呆的AD患者相比,二者的EF损害是相似的,区别在于FTD患者有更多的持续性错误及额叶释放征,而记忆障碍在AD更突出和常见。4.帕金森病痴呆:帕金森病(Parkinson disease,PD)患者的痴呆发生率约为12%~30%。PD患者在未发展为痴呆之前即有EF损害,表现在排序障碍,执行计划性操作的损害,定势转换能力的损害等。EF障碍是PD患者能力丧失的主要神经认知机制,对转化为痴呆的危险有预测价值。在发生机制上认为额叶和纹状体之间有紧密解剖联系,纹状体内的多巴胺耗竭导致前额叶的多巴胺耗竭所致。5.进行性核上性麻痹(pmgressive supranuclea。palsy,PSP):EF损害在PSP的损害是常见的,与PD相比,PsP在注意、任务转移、分类能力下降更明显。这可能与已知发生在额叶的传人神经阻滞及中脑上行激活系统功能障碍有关。三、EF障碍在老年期痴呆研究中的意义1.EF和日常生活能力相关:由于日常生活中的做饭、打扫卫生、按时正确服药等都是目标指向性行为,EF障碍时这些行为自然受到损害。Allen设计的用来评定生活能力的AUen认知水平评定量表(Auen cogIlitive 1evel assessment,AcLA)就是基于一系列执行任务,其积分与个体日常生活能力表现显著相关(做饭r=0.83;上厕所r=0.75;穿衣r=0.74等)¨o。Veuig粕等已将AcLA的大部分测查指标和EF各方面,如工作记忆、反应抑制等相联系。EF也和其他一些能力,如理财能力、决定就医、自知力等相关。Dymek等发现ExI独立于综合认知评定,在患者理解并接受治疗的因素分析中,EXIT25占总差异的56%;在做出合理决策的因素分析中,占总差异的45%。Boyle等研究了29例VD患者的EF和日常生活能力,采用多元回归分析证实了二者的相关性。2.EF障碍能预测痴呆前群体向痴呆的转化:McI是指有轻度记忆或认知损害,还没有达到痴呆程度的老年人。McI常有EF损害,其发展为AD的危险性较健康人约高10倍。早期检出有AD发展倾向的个体,进行必要的预防和干预治疗,可以延缓病情进展和改善预后。A1bert等在对123名McI老年人进行20种神经心理测试并随访3年,其中23例演变为很可能AD,他们中4种有关记忆和EF的基线测验成绩显著差于其他受试者。chen等心纠在对551名社区老人进行多种神经心理测试,并随访1.5年后发现,进展为AD者其EF和记忆力下降最显著,EF和延迟回忆能很好区分1.5年后进展为AD和保持未痴呆的老人。hjasvaara等m o对缺血性卒中患者的研究中发现,EF有助于早期发现有痴呆发展倾向的卒中患者并预测卒中患者的残疾。3.EF决定痴呆患者需要照料的水平:目前AD等变性病痴呆尚无特效治疗方法,其他老年期痴呆治疗效果也不理想。加强对痴呆患者的护理、照料能够在一定程度上改善预后,提高生存质量。Royall等¨叫考察了ExIT25、MMsE、身体健康状况、行为问题等与需要照料水平的相关性,多元回归分析表明反映EF的ExI.125测查处于第一位,独立与看护水平相关。利用EF检查帮助筛选出最需加强护理的个体,有利于合理利用医疗资源,减轻家庭社会负担。总之,EF作为一种重要的认知技能,近年来已成为当前认知神经科学领域的前沿课题。由于老年期痴呆患者普遍存在不同程度的EF障碍,因此重视对痴呆患者进行EF检查,了解EF损害状况对于痴呆患者的诊断,生活能力评估,预后判断等具有重要意义。
记忆力可以通过训练得到提高。古今中外,很多名人学者都很注意用各种方法来锻炼自己的记忆力。比如俄国大文学家托尔斯泰说过:“我每天做两种操,一是早操,一是记忆力操,每天早上背书和外语单词,以检查和培养自己的记忆力”。托尔斯泰的“记忆力操”实际上就是反复“复现”。只要你有计划地“复现”,你的记忆力一定会不断增强。 下面几种训练记忆力的方法很有效,你不妨平时参照一下。 暗示法———积极。 许多人常常感叹“我记性不好”,韶华渐逝是一方面,另一方面也是对自己的记忆力缺乏足够的信心。面对一连串的外语单词或一大堆材料,有些人想:这么多,我能记住吗?其实,这就给自己的记忆设了障碍。应该给自己打气:“我一定能记住。”这是积极的心理暗示。想想你小时候就能熟背唐诗的情形;想想你以往考试前精心复习,取得了前几名。 记者的一位好友董小姐近来常常苦恼于自己记性差,总忘事。可是她大学同学说:“差什么差,读大学时考古代文学我提前半个月复习,你只提前两天突击,就考了90多分,比我还高呢。”董小姐笑了:“对呀,我记忆力挺好啊,得好好开发开发。” 强记法———限时。 在规定的时间里记忆数字、人名、单词等,可以锻炼强记的能力。比如,在地铁候车时,你规定自己在车来之前记住广告牌上的几个电话和地址,而且,尽量用你的右脑来记忆。第二天,看看你是否全记住了。别以为这样很无聊,这可是充分调动你的左右脑,防止大脑老化,提高记忆力,而且一分钱不用花。这种方法随时随地都可以做。当然,你也可以随身带几张客户名片,用上下班时间来记上面的地址和电话。 回忆法———精细。 我们平时接触了很多人和事物,记了很多,但因为很少回忆,所以很多记住的东西又模糊或淡忘了。常回忆,并尽可能精细,是锻炼记忆的好方法。近期中央电视台《挑战主持人》节目中,要求攻擂者和守擂者在短时间内观察一名模特,然后比赛看谁记住的内容多,这个内容就非常精细,比如模特服装的颜色,穿了几件T恤,佩戴了什么饰品,饰品各戴在什么位置,鞋上有什么装饰等……两名赛者的记忆力令人惊叹。其实,我们平时就可以这样锻炼自己的记忆力。见了一个人,回忆一下她衣服的款式、颜色,发型和头发的颜色,手袋的款式、面料等;也可以回忆一下你最近看过的电影,里面有什么人物?发生了什么事?结局怎样?仔细回忆每一个镜头,越精细越好。 不要感叹工作忙,压力大,或年纪大了,这些都不是“记忆力下降”的理由。开发你的右脑,利用零散时间锻炼你的大脑,你的记忆力会越来越神奇。 记忆力可以通过训练得到提高。古今中外,很多名人学者都很注意用各种方法来锻炼自己的记忆力。比如俄国大文学家托尔斯泰说过:“我每天做两种操,一是早操,一是记忆力操,每天早上背书和外语单词,以检查和培养自己的记忆力”。托尔斯泰的“记忆力操”实际上就是反复“复现”。只要你有计划地“复现”,你的记忆力一定会不断增强。 怎样增强记忆力? 记忆,就是过去的经验在人脑中的反映。它包括识记、保持、再现、回忆三个基本过程。 其形式有形象记忆、概念记忆、逻辑记忆、情绪记忆、运动记忆等。 记忆的大敌是遗忘。提高记忆力,实际就是尽量避免和克服遗忘。在学习活动中只要进行有意识的锻炼,掌握记忆规律和方法,就能改善和提高记忆力。下面介绍增强记忆的十种方法。 1.注意集中。记忆时只要聚精会神、专心致志,排除杂念和外界干扰,大脑皮层就会留下深刻的记忆痕迹而不易遗忘。如果精神涣散,一心二用,就会大大降低记忆效率。 2.兴趣浓厚。如果对学习材料、知识对象索然无味,即使花再多时间,也难以记住。 3.理解记忆。理解是记忆的基础。只有理解的东西才能记的牢、记得久。仅靠死记硬背,则不容易记住。对于重要的学习内容,如能作到理解和背诵相结合,记忆效果会更好。 4.过度学习。即对学习材料在记住的基础上,多记几遍,达到熟记、牢记的程度。过度学习的最佳程度是150%。 5.及时复习。遗忘的速度是先快后慢。对刚学过的知识,趁热打铁,及时温习巩固,是强化记忆痕迹、防止遗忘的有效手段。 6.经常回忆。学习时,不断进行尝试回忆,可使记忆错误得到纠正,遗漏得到弥补,使学习内容难点记的更牢。闲暇时经常回忆过去识记的对象,也能避免遗忘。 7.读、想、视、听相结合。可以同时利用语言功能和视听觉器官的功能,来强化记忆,提高记忆效率,比单一默读效果好的多。 8.运用多种记忆手段。根据情况,灵活运用分类记忆、特点记忆、谐音记忆、争论记忆、联想记忆、趣味记忆、图表记忆、缩短记忆及编提纲、做笔记、卡片等记忆方法,均能增强记忆力。 9.掌握最佳记忆时间。一般来说,上午9~11时,下午3~4时,晚上7~10时,为最佳记忆时间。利用上述时间记忆难记的学习材料,效果较好。 10.科学用脑。在保证营养、积极休息、进行体育锻炼等保养大脑的基础上,科学用脑,防止过度疲劳,保持积极乐观的情绪,能大大提高大脑的工作效率。这是提高记忆力的关键。 12种能增强记忆力的食品 人大脑中有无数亿个神经细胞在不停的进行着繁重的活动,科学研究证实,饮食不仅是维持生命的必需品,而且在大脑正常运转中也发挥着十分重要的作用。有些食物有助于发展人的智力,使人的思维更加敏捷,精力更为集中,甚至能够激发人的创造力和想象力。 营养保健专家研究发现,一些有助于补脑健智的食品,并非昂贵难觅,而恰恰是廉价又普通之物,日常生活随处可见。以下几种食品就对大脑十分有益,脑力劳动者、在校学生不妨经常选食。 1、牛奶。牛奶是一种近乎完美的营养品。它富含蛋白质、钙,及大脑所必需的氨基酸。牛奶中的钙最易被人吸收,是脑代谢不可缺少的重要物质。此外,它还含对神经细胞十分有益的维生素B1等元素。如果用脑过度而失眠时,睡前一杯热牛奶有助入睡。 2、鸡蛋。大脑活动功能,记忆力强弱与大脑中乙酰胆碱含量密切相关。实验证明,吃鸡的妙处在于:当蛋黄中所含丰富的卵磷脂被酶分解后,能产生出丰富的乙酰胆碱,进入血液又会很快到达脑组织中,可增强记忆力。国外研究证实,每天吃1、2只鸡蛋就可以向机体供给足够的胆碱,对保护大脑,提高记忆力大有好处。 3、鱼类。它们可以向大脑提供优质蛋白质和钙,淡水鱼所含的脂肪酸多为不饱和脂肪酸,不会引起血管硬化,对脑动脉血管无危害,相反,还能保护脑血管、对大脑细胞活动有促进作用。 4、味精。味精的主要成分是谷氨酸钠,它在胃酸的作用下可转化为谷氨酸。谷氨酸是参加人体脑代谢的唯一氨基酸,能促进智力发育,维持和改进大脑机能。常摄入些味精,对改善智力不足及记忆力障碍有帮助。由于味精会使脑内乙酰胆碱增加,因而对神经衰弱症也有一定疗效。 5、花生。花生富含卵磷脂和脑磷脂,它是神经系统所需要的重要物质,能延缓脑功能衰退,抑制血小板凝集,防止脑血栓形成。实验证实,常食花生可改善血液循环、增强记忆、延缓衰老,是名符其实的“长生果”。 6、小米。小米中所含的维生素B1和B2分别高于大米1.5倍和1倍,其蛋白质中含较多的色氨酸和蛋氨酸。临床观察发现,吃小米有防止衰老的作用。如果平时常吃点小米粥、小米饭,将益于脑的保健。 7、玉米。玉米胚中富含亚油酸等多种不饱和脂肪酸,有保护脑血管和降血脂作用。尤其是玉米中含水量谷氨酸较高,能帮助促进脑细胞代谢,常吃些玉米尤其是鲜玉米,具有健脑作用。 8、黄花菜。人们常说,黄花菜是“忘忧草”,能“安神解郁”。注意:黄花菜不宜生吃或单炒,以免中毒,以干品和煮熟吃为好。 9、辣椒。辣椒维生素C含量居各蔬菜之首,胡萝卜素和维生素含量也很丰富。辣椒所含的辣椒碱能刺激味觉、增加食欲、促进大脑血液循环。近年有人发现,辣椒的“辣”味还是刺激人体内追求事业成功的激素,使人精力充沛,思维活跃。辣椒以生吃效果更好。 10、菠菜。菠菜虽廉价而不起眼,但它属健脑蔬菜。由于菠菜中含有丰富的维生素A、C、B1和B2,是脑细胞代谢的“最佳供给者”之一。此外,它还含有大量叶绿素,也具有健脑益智作用。 11、橘子。橘子含有大量维生素A、B1和C,属典型的碱性食物,可以消除大量酸性食物对神经系统造成的危害。考试期间适量常吃些橘子,能使人精力充沛。此外,柠檬、广柑、柚子等也有类似功效,可代替橘子。 12、菠萝。菠萝含有很多维生素C和微量元素锰,而且热量少,常吃有生津、提神的作用,有人称它是能够提高人记忆力的水果。菠萝常是一些音乐家、歌星和演员最喜欢的水果,因为他们要背诵大量的乐谱、歌词和台词。
不可忽视的信号----头痛(Headache杭州第三人民医院曹岩菁头痛是指的局限于头颅上半部,包括眉弓、耳轮上缘和枕外隆突连线以上部位的疼痛,它是最常见的临床综合症之一. 头痛的发生率:几乎每个人都
MoCA由加拿大Nasreddine等根据临床经验并参考MMSE(简明精神状态检查)的认知项目和评分而制定,2004年11月确定最终版本,是一个用来对认知功能异常进行快速筛查的评定工具。包括了注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等8个认知领域的11个检查项目。总分30分,≥26分正常,其敏感性高,覆盖重要的认知领域,测试时间短,适合临床运用。但其也受教育程度的影响,文化背景的差异、检查者使用MoCA的技巧和经验,检查的环境及被试者的情绪及精神状态等均会对分值产生影响,对于轻度认知功能障碍(MIC量表2张)的筛查更具敏感性。
额颞叶痴呆的诊断标准(Mckhann GH, et al, 2001)1. 行为或认知下降表现如下之一:a. 早期出现人格改变并进行性加重,主要是管理行为困难,出现不适当的反应或活动。b. 早期出现语言障碍并进行性加重,语言表达困难或严重的命名困难和词义问题。2. 1a或1b引起社会或职业功能的严重损害,并且与以往相比有明显下降。3. 病程特点为缓慢起病、持续进展。4. 1a或1b并非由于其它神经系统疾病、系统性疾病或物质滥用所致。5. 认知或行为异常并非仅出现在谵妄过程中。6. 精神病性诊断不能解释上述情形(如抑郁)。
目的2008年建立专家小组的目的是为了修订之前欧盟神经病学协会(EFNS)推荐的阿尔茨海默病(AD)的诊断和管理[1]。之前的指南反映了DSM-IV及NINCDS-ADRDA关于痴呆综合征和AD的标准。修订后的指南特别注重是否有进一步的证据证明疾病的生物学标志如核磁共振(MRI)、正电子发射体层摄影(PET)、脑脊液(CSF)检查提高临床诊断的可靠性[2]。特别关注目前有关AD的临床试验结果,包括疾病的认知和行为方面。由于AD是本指南的重点,非AD疾病,如血管性痴呆(VaD)、额颞叶痴呆(FTLD)、帕金森病性痴呆、路易体痴呆(DLB)、皮质基底节变性(CBD)、进行性核上性麻痹(PSP)、克-雅病(CJD)等将会在别处专门论述。本指南描述了实践的理想标准,可能不适合临床中的个别病例,因此还应考虑其他有用信息。由于欧盟不同国家之间的差异,本指南并没有进行成本效益的讨论。背景65岁以上老年人有5.4%存在痴呆,其患病率随着年龄的增长而增长[3]。大部分的痴呆病例为AD。据统计,目前欧洲有845万人患AD。痴呆会给社会带来巨大的经济负担,全欧洲的痴呆相关的花费第年约为1410亿欧元,其中56%用于非正式照料(informal care)。每位痴呆患者的年均花费约为2.1万欧元。据估计,每10万人中会有350人因痴呆致残,而因糖尿病致残的人数为247人[4]。随着寿命的延长,今后30年痴呆患者的数量将成倍增长[3]。早发型AD(< 65 years)因其显著的遗传倾向、不同的临床和认知表现以及病程,与晚发型AD相比特征更为突出,故被重点研究。更多的病例需要被研究并且涉及到分娩年龄。因此,早发型AD需要特别的管理。AD常常是从轻度认知损害(MCI)发展而来,在此阶段存在1个或多个认知区域损害的症状和体征,但是保留有日常生活能力(ADL)[5]。专家组决定不去全面回顾MCI综合征,由于MCI的疾病分类状态、与AD间的关系等尚未明确。检索途策略本指南的证据收集使用MEDLINE数据库,证据包括Cochrane图书馆综述、meta分析、系统综述和同行评议杂志的原文,时间在2009年5月前。专家组成员根据证据水平确定证据分级(I、II、III、IV),并且根据证据强度确定推荐级别(A、B、C级)[6]。对于没有证据可用的重要临床问题,根据经验和专家一致意见,将推荐表述为好的实践参考(good practice points)。达成共识提供给专家组以及EFNS网页上用以评阅的推荐指南来自所有的小组成员。2009年经过专家组会议而达成一致意见。结果1 临床诊断:病史、实验室检查、神经学和体格检查通过病人或知情者获取的病史应着重于受累的认知区域、疾病病程、对日常生活功能的影响以及任何相关的非认知症状。既往病史、合并疾病、家族史、受教育程度都十分重要。神经系统检查和一般体格检查对于区分AD和其他原发性变性疾病、继发性痴呆、相关疾病尤其重要[1]。没有确凿的证据证明特定的常规血液检验有助于痴呆患者的评估,但其有助于相关疾病的排除。多数专家认为应该筛查维生素B12、叶酸、促甲状腺激素、血钙、血糖、全血细胞计数、肝肾功能。对于个别高危病例或有疑似临床指征的病例应进行梅毒血清学检查、疏螺旋体属和艾滋病病毒的筛查。2 认知功能的判断需要对AD病人进行神经心理学判断的两个主要原因是:(1)痴呆的诊断需要有多发认知损害的证据;(2)所有原发性痴呆的初级阶段都存在因选择性解剖部位损害出现的特定的神经心理学损害表现。筛查测试用于判断整体认知功能从而确定哪些病人需要更细致的检查。它是一系列的神经心理学测试包括对于记忆力、执行功能、语言能力、行为、视空间结构的评估。最常用的筛查测试:(I)是简易精神状态检查(MMSE),其标准临界值(24)对于受过高等教育的个人应升至27[7],而对于非英文母语或教育程度低的个人临界值应降低。早期AD患者主要为定向力和记忆力受损,而额颞叶痴呆(FTD)患者早期表现为语言能力受损,DLB患者则可能影响视空间结构(五边形)[8]。其他神经心理学或临床筛查工具在表1中列举,它们对于AD的诊断有相同的或更好的准确性(Ⅲ)。2.1 记忆力记忆力,特别是情节记忆应被系统评价(I),因其是AD早期最常见的功能损害,源于内侧颞叶(内嗅区皮质、海马)的萎缩。因提取功能依赖于额叶和皮质下结构,因此较少受累。可以通过加尼福利亚语言学习测试[9]或Buschke自由和线索选择性回忆测试来区分AD的早期阶段和其他疾病[10]。听觉语言学习测试(RAVLT)区分AD患者和非痴呆患者或区分AD患者和其他类型痴呆患者的诊断准确率为83–86%[11]。尤其是RAVLT延迟自由回忆提示为重度损害(0分)对AD有很高的特异性(97%)(I) [11]。较轻损伤的得分会增加诊断的难度,可能是由于抑郁、焦虑或缺乏注意而导致的失分。轻度AD患者的自由回忆和线索回忆结果间存在差异。Vogel等[12]发现线索和自由回忆对于提示轻度AD的灵敏度和特异度相同,而Ivanoiu 等人[13]发现线索回忆提示轻度AD优于自由回忆。Salmon等[14]发现‘逻辑记忆’(Logical Memory)测试或“5词”(5 word)测试的延迟回忆存在高度的灵敏度和特异度[15]。语义记忆测试(分类流畅测试、图片命名测试、单词和图片定义)可以发现AD病人的语义记忆损害,而在语义性痴呆(SD)病人中表现更明显[16]。2.2 执行功能存在较情节记忆损害突出的执行功能障碍是FTLD和VaD的典型表现(III),并且常存在于早发型AD。语言流利测试、威斯康辛卡片分类测试(WCST)[17]流利性下降、线索标记测试(Trail Making test)[18]速度下降、Stroop试验[19]中自动反射抑制缺陷均可能源于皮质下或额叶损伤[18,19]。语言行为(语言理解和产生、阅读和书写)和视空间能力的不同损害与痴呆类型和疾病阶段有关,与不同的皮质受累有关。波士顿命名测试[20]或分级命名测试[21]在AD极早期即可受累。Benton视觉记忆测试(Benton visual retention test)中的高错误率可早于AD临床诊断10年提示疾病的发生。对于AD中的失用研究甚少,但是已发现ADL中失用严重程度和依赖性之间显著相关[23]。ADAS_cog是包含11项认知测试的成组测试,用于检测AD严重程度的变化十分有用,主要用于临床试验,但诊断价值不大。表一:AD认知功能评价筛查工具灵敏度特异度参考神经心理学工具·MMSE80–85%(痴呆和非痴呆老年人)76–80%[94]·7 min93%93% (AD与各种形式的抑郁和痴呆相比)[95]·ACE94%89% (AD与NC及其他形式的痴呆相比)[96]·MOCA90%90% (轻度AD与MCI和NC相比)[97]·Mattis D.R.S.85%85% (AD与FTD相比)[98]·画钟试验67%97% (极轻AD与NC相比)[99]·成套CERAD80%81% (轻度AD与MCI和NC相比)[100]·5词测试91%87% (AD与功能性记忆障碍相比)[15]特定认知区域的评估A情节记忆·逻辑记忆89% (自由回忆)87% (极轻AD与NC相比)[14]·FCSRT80% (自由和线索回忆)90% (MCI转化与无转化相比)[10]·CVLT50% (自由和线索回忆)98% (轻度AD与MCI和NC相比)[9]·分类线索回忆88%89% (极轻AD与NC相比)[12]·RAVLT50% (0分) (自由回忆和认知)97% (AD与其他类型痴呆相比)[11]B语义记忆(分类流畅性)·语言(命名)[16]·分级命名[21]·Boston命名整体准确度: 77% (AD与NC相比)[20]视空间能力·BVRT[22]·执行功能·语言流畅测试[16]·WCST[17]·TMT[18]·Stroop测试[19]MMSE,简易精神状态检查; ACE, Addenbrooke’s认知检查; MOCA,蒙特利尔认知评估; FCSRT,自由和线索选择性回忆测试; CVLT, 加利福尼亚语言学习测试; RAVLT, Rey听觉语言学习测试; BVRT, Benton视觉保留测试; CST, 威斯康辛卡片分类测试; TMT, 线索标记测试; AD,阿尔茨海默病; MCI,轻度认知损害; FTD,额颞叶痴呆; NC,正常对照组.3 ADL的评价痴呆的诊断要求存在功能下降。也需要评估个人和机构照料的需求。日常生活功能分为基础性(如洗漱、如厕)和工具性(如购物、理财)两种,后者对于病程早期的认知损害更敏感。ADL的判断没有“金标准”。12个系统回顾中,基于知情者的痴呆残疾评价和Bristol ADL是最有用的,尽管它们整体心理测试水平为中度[24]。ADL能反应临床痴呆分级量表得分,此量表己被广泛用于痴呆严重程度分级。Blessed Roth痴呆量表及老年人认知下降的知情者问卷也有助于发现痴呆[1]。AD8是一种简短的、敏感的知情者问卷,能稳定地区分痴呆与非痴呆。记忆力、问题解决能力、定向力和ADL的回应率(是、否)不同[25]。4 行为和精神症状判断痴呆的行为和精神症状(BPSD)用来描述痴呆的非认知症状群(淡漠、精神异常、激越行为)[26]。大多数痴呆病人和35-75%的MCI病人会出现BPSD,故辨别神经心理症状很重要[27] (I)。BPSD伴随着认知和功能减退[27],生活质量的下降以及照料的增加。躯体疾病和环境刺激作为可能因素需要被排除。多种整体评价量表用于评估BPSD和治疗后的病情改变[28]。评价依赖于知情者报告和CERAD-BRSD的神经精神检查 [29]。对于评估治疗效果,多大的量表结果分值变化代表临床意义的改善仍不明确。很多用于评估痴呆病人激越和抑郁的量表也被证明有效[29]。康奈尔痴呆抑郁量表(CSDD)综合了照料者和患者的调查信息。15项老年抑郁量表也可应用于AD,但CSDD评定抑郁具有更高灵敏度而特异度,且不受痴呆严重程度影响[30]。5 合并疾病的评价AD患者,特别是老年人,通常有伴发疾病,如抑郁、心血管病和肺病、感染、关节炎、其他神经疾病,睡眠障碍、摔倒和大小便失禁、药物不良反应。伴发疾病和AD中的受损的认知状态之间关系密切,疾病诊断时和疾病过程中相关伴发疾病的识别和治疗可以改善AD患者的认知状况[31]。6 神经影像结构成像用于AD的诊断主要有2个目的:排除其他潜在的外科可治疗疾病;发现AD的特定证据。多数指南认为每个患者都应该行CT或MRI检查。MRI对于小的血管病变(如关键部位梗塞)以及提示特定疾病的改变如多发性硬化、PSP、多系统萎缩、CBD、朊蛋白病、FTLD [32]。出于实践目的,至少应包括冠状位T1和轴位T2或液体衰减反转序列的MR成像。众所周知,CT或MRI上的血管改变不能排除AD诊断,尤其对于老年人,但是有助于评估心血管危险因素燕采取适当的治疗。海马萎缩在MRI上显像最好,但在现代CT上也可成像[33],多数研究提示灵敏度和特异度在80%到90%之间[32–34] (II)。至今的指南只进行了一个前瞻性研究来检验MRI中的海马萎缩对于AD的诊断价值,并进行了尸检认证[35]。然而,作为一个独立的中心,针对特定人群的小规模研究,它缺乏I级证据。早发型AD患者常主诉非记忆损害的认知缺陷[36]。很多结构MRI研究发现早发型AD患者脑后部区域的楔前叶和扣带回后部明显萎缩[37]。而且,MRI可用于对比不同时期的病变,并帮助临床医师掌握病程,也有助于向患者交代病情(好的实践参考)。功能性神经影像(如氟脱氧葡萄糖(FDG)PET和单光子发射计算体层摄影(SPECT)在评估痴呆时可以提高诊断精确性。一项临床病理学研究显示灌注SPECT显像AD诊断的阳性似然比提高到92%,而阴性似然比减低到70%。对于临床诊断为“可能AD”的人群行SPECT检查更有价值,阳性显像似然比为84%,而阴性似然比为52%[38]。多巴胺能SPECT成像(FP-CIT或DATScan)对于区分AD和DLB的灵敏度和特异度均为85%左右(I)。应注意的是应运用标准化的采集和分析方法,否则会出现多种DATScans的结果和解释[39]。由于PET CT仪器的普及,PDG-PET成为了普遍使用的工具。它可以通过在顶、前、后颞叶区,扣带回后部以及楔前叶的葡萄糖代谢减低显示出AD的特定异常改变。在AD的严重阶段,也可见额叶损伤。18FDG-PET对于AD的病理诊断的灵敏度为93%,特异度为63%(II) [40]。FDG-PET对于区分AD和其他痴呆有重要价值,对于早发型AD的特异度为95%[41]。基于Foster et al.[42]的研究,在美国FDG-PET仅被用于区分AD和FTD时才被报销。一个极有希望的发展通过新的PET配体使淀粉样蛋白成像成为可能。尽管它们还不能常规使用。7 脑电图(EEG)EEG可用于区分AD、主观主诉及精神症状的诊断。EEG可用于临床表现不典型的AD的鉴别诊断。它也可为CJD提供早期证据,并且提示代谢毒性疾病、短暂痫性失忆或其他之前未察觉的发作性疾病的存在。虽然α波的减少,β波的增加以及平均频率的减低是AD患者的典型表现,但14%的早期病例EEG表现正常。其他研究显示,与具有相似人口统计学特征的健康对照组相比,EEG对于AD患者的诊断准确性差异较大,诊断优势比介于7-219之间[43]。只有弥漫病变的EEG表现不支持AD,同时具有弥漫和局部病变的EEG表现才提示为AD或其他类型痴呆[44]。8 脑脊液分析当怀疑存在血管炎、炎症、血液或脱髓鞘性疾病时,或是需要将AD与CJD进行鉴别时,必需进行常规CSF细胞计数、蛋白、葡萄糖和蛋白电泳分析。14-3-3蛋白的升高提示急性神经元丢失并支持CJD诊断[45] (II),总tau水平的极度升高对CJD的诊断也有很高的特异性[46,47]。脑脊液中Aβ42水平的下降,总tau或磷酸化tau水平的增加常见于AD。来自13个研究涉及600名患者和450名对照者的关于Aβ42在AD组和对照组的对比中得出的平均灵敏度和特异度为86%和90%[48]。来自36个研究的2500名患者和1400名对照者的对比显示总tau的平均灵敏度为81%、特异度为90%。涉及800名患者和370名对照者的11项研究显示磷酸化tau的平均灵敏度为80%、特异度为93%,但是灵敏度因各试验方法的不同差异很大。AD组与对照组相比,综合评价,Aβ42和总tau的灵敏度为(85-94%),特异度为(83-100%)[48] (I)。临床系列研究中,这些标志物用于区分AD和其他类型痴呆的特异性较低(39-90%)[49],可能与同时伴有AD的病理改变有关 (III)。即使使用相同的试剂盒,不同实验室检测的标志物绝对浓缩物也存在明显的差异[51,52]。在CSF被作为可靠工具广泛应用之前,样本的处理过程需要被统一[51]。9 基因检测痴呆的遗传学很复杂,而且基因检测涉及到很多伦理问题。APP、PS1和PS2基因突变可以解释50%的家族型早发型AD[53]。ApoEε4等位基因是晚发型AD的唯一相关基因因素,但是它对于疾病的发展并不必要也不充分[54]。因此,没有证据证明ApoE检测需应用于诊断。家族型痴呆的尸检诊断对于后代的诊断和咨询有一定价值。有家族痴呆史的患者以及未发病的存在风险的亲属应该在知情的情况下在特殊机构接受神经遗传学咨询。有家族携带突变基因风险的成员应进行症状前检测。建议症状前检测后应接受亨廷顿病协议(Huntington’s disease protocol)[55]。10 其他检测在AD的研究中,很多非神经组织样本(主要为成纤维细胞、血小板、嗅上皮和血管上皮细胞)也被检测,包括DNA损伤和修复分析、自吞噬、蛋白组学分析、氧化过程、离子通道和转导、APP水平和胞内钙调节。虽然这些研究可能提示疾病过程,但是目前还没用于临床。皮肤和肌肉活检用于伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)的诊断。脑活检对于通过其他途径无法排除可治性疾病的痴呆的诊断具有诊断价值。然而,通过活检得到的信息只影响了11%接受活检病例的治疗,他们均以感染或炎症为病因,尽管如此,因疾病修饰治疗的出现,脑活检的作用会增加[56]。关于诊断的推荐临床病史应经知情者补充(Level A)。所有痴呆病人都应进行神经和体格检查(好的实践参考)。因认知减退导致的ADL损害是痴呆诊断标准的重要组成部分,因此在诊断时应对ADL进行评估(Level A)。有很多基于知情者的调查问卷,可能的话,这些问卷应被使用(好的实践参考)。所有病人都应进行认知评估(Level A)。可疑或早期的AD患者应进行问卷式神经心理测试(Level B)。认知功能测试应包括一个整体认知测试和主要认知领域的更加精细的测试,尤其要做延迟回忆评估(Level A)。对于中度记忆损害的患者更适合线索回忆而非自由回忆(Level B)。每位患者都应进行精神行为症状评估(Level A)。所有信息都应通过适当的分级量表从知情者获悉(好的实践参考)。伴随疾病的评价对于AD患者也很重要,无论是在疾病诊断时或疾病发展过程中(好的实践参考),并应时刻被考虑是BPSD的可能原因(Level C)。在诊断时应检查血液中的叶酸、维生素B12、促甲状腺素、钙水平、全血细胞计数、肝肾功能检查,及血清学检测,如疏螺旋体属和艾滋病病毒,当非典型表现或临床特征提示有上述疾病存在时,应进行上述检查(好的实践参考)。CT和MRI可用于排除痴呆的可治疗因素。多切片CT和冠状MRI可用于评估海马萎缩以支持AD的临床诊断(Level B)。当诊断不明时,FDG PET和灌注式SPECT是有效手段(level B)。多巴胺能SPECT可用于区分AD和DLB(level A)。连续复查MRI有助于追踪疾病过程(好的实践参考)。EEG可用于临床表现不典型的AD诊断(好的实践参考),特别是考虑有CJD或短暂痫性失忆发生时(Level B)。常规CSF分析用于临床表现不典型的AD的鉴别诊断(好的实践参考)。对快速进展型痴呆患者进行CSF14-3-3或总tau的检测确定CJD的存在(Level B)。CSF中总tau、磷酸化tau和Aβ42的改变支持AD的诊断(Level B)。具有适当表现型或有家族常染色体显性遗传性痴呆的患者应进行已知的突变筛查。无需常规进行ApoE基因型检查。AD的管理AD管理的第一步是准确的识别和诊断疾病,然后适时的以适当的方式向患者及其他人交代诊断。告知诊断是无害的,事实上这可以减少病人及其看护的抑郁和焦虑[57] (II)。大多数轻度痴呆的病人希望被告知病情,而75%的照料者希望其家属知晓病情[58]。人种、文化、地域的差异会影响告知病情的方式和方法。这使得病人有机会进行希望的活动并最大程度的实现个人自主性,并且有机会提供对进一步决策和计划有用的信息,包括是否同意提供研究相关信息和进行尸检。在诊断时需要考虑很多事情,包括向病人及照料者提供高质量的可理解的疾病和病程信息,伴随疾病的仔细分析,考虑其他可能被需要的服务机构,包括社会服务、精神鼓舞、职业疗法、理疗、语言疗法(IV)。职业疗法可提高病人的日常功能,从而减少非正式护理[59] (II)。需要设立医疗法律机构,根据特定的国家法律条文尽可能提高注度。照料者支持应包括关于AD的教育,支持团体可能会有帮助。照料者的压力和抑郁很常见,一旦存在,应给与进一步的支持,并且可能需要针对抑郁的劝导和/或特殊治疗。随机对照试验(RCT)证明了为照料者提供的标准教育和支持可减少他们的精神症状,并且使病人的进入社会机构的时间推迟[60,61] (I)。管理应包括随访的明确安排,应规律的进行监视药物反应和副作用,以及痴呆严重度的改变(运用类似MMSE的评分标准)。对于伴随疾病的重新评估(包括护理压力)是整体管理的一部分。1 AD的初级预防这是对于认知正常的个体进行可能的痴呆预防,这也是AD管理的最终目标。AD存在很多危险因素(如年龄、性别、基因型),尽管有些不可改变。流行病学研究证实的潜在可改变危险因素包括血管性危险因素(高血压、吸烟、糖尿病、房颤、肥胖)以及头部外伤,而保护因素包括降压药、非甾体类抗炎药、他汀类药物、激素替代疗法、高教育水平、饮食、锻炼、参与社会和智力活动。然而,控制上述因素是否能减低痴呆风险尚不清楚。一个荟萃分析的结论:没有很好的证据证明他汀类药物可以减低AD风险[62],同时大型、前瞻性、安慰剂对照“女性健康行动记忆研究”证实女性绝经后使用雌孕激素会显著增加痴呆风险[63] (I)。通过治疗高血压来防止痴呆,包括AD,是目前研究最多的。然而,由于心血管性终末点的到达,多数RCTs提前结束,意味着它们不足以检测痴呆比例的不同。一个很早以前的关于治疗高血压的研究得出了相似的结论,并且包括一篇包括了所有支持发病风险显著减低的研究的荟萃分析[64] (I)。然而,尚不清楚何时应给予治疗,也不清楚是否有证据证明对已患AD的患者进行血管性危险因素的治疗包括高血压可影响疾病的进程。目前,还没有痴呆预防的明确建议。2 AD的二级预防二级预防指预防存在认知损害但尚无痴呆的个体发展为AD。本预防主要针对有MCI个体,并且很多关于胆碱酯酶抑制(ChEIs) 治疗MCI的RCTs,多数以向痴呆的转化为终点。一个包含8个研究的荟萃分析涉及了全部3种ChEIs,疗程从16周到3年[65]。治疗组和安慰剂组之间的AD转变率没有差异,多数的二级结果也是阴性(I)。也有关于阿司匹林在认知减退一级预防,抗炎药、维生素E预防MCI的阴性研究(I)。大规模研究证实银杏叶制剂不能预防AD[66] (I)。因此,目前还没有治疗被证明可以预防或延迟MCI个体向AD的发展,与此同时,有证据证明ChEIs、维生素E、银杏、抗炎药无显著作用。3 已确诊AD的治疗3.1 胆碱酯酶抑制剂有很多设计优良的关于三种ChEIs(多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏)大规模的安慰剂对照RCTs,证实其对于轻到中度AD患者(定义:MMSE16-26分)的认知功能、ADL及整体状况有效 (I)。与安慰剂相比, ADAS-Cog平均提高了3-4分,大致相当于6个月内发生的自然减退。多数研究的时间相对较短(6个月),有关于多奈哌齐的1年和3年的研究证实ChEIs的效果很持久(I)。回顾性分析和长期开放研究显示ChEI对于疾病的修饰可能有一定作用,但尚需更多的数据支持[67]。关于ChEIs用于重度AD(MMSE<10)的RCTs也得出了阳性结果[68,69],Cochrane综述得出结论:试验证明ChEIs对于轻度、中度、重度AD有效[70]。在现有证据的前提下,很多国家根据一些标准如MMSE来限制ChEIs只用于特定AD个体,此做法并不合理。尽管重度AD可能存在ChEI的无效点,但是目前尚不明确在疾病过程中何时停用ChEI。ChEIs通常可以很好的耐受,尽管常见胃肠道副作用如恶心、呕吐、腹泻并可能导致病人无法持续服药。有一些不同ChEIs之间的直接对比,但是样本量都较小,也没有得出可靠的结论证实某药优于另外一种(II)。开放研究证实无法耐受一种ChEI或效果不佳的病人可以耐受另外一种ChEI并且获效(III)。其中一种ChEIs药物,利凡斯的明,被证实皮下给药途径比口服途径副作用小但疗效一致[71] (I)。ChEIs被提出具有修饰疾病的作用,并且有一定的科学理论支持,但没有来自有终点的临床试验或应用生物标记临床研究的可信的临床数据,因此还需更多的支持(IV)。对于非认知BPSD的疗效也被证实,虽然与认知改善相比,疗效略显逊色(I)。还不清楚哪一种非认知症状治疗反应最好,尽管连续报道了对于精神症状和淡漠的疗效(II)。对于激越症状的疗效尚不清楚,对于中到重度AD的大型安慰剂对照RCT未证明多奈哌齐能改善显著的临床激越症状[72] (I)。3.2 美金刚美金刚,一种非竞争性N-甲基-D-天(门)冬氨酸受体拮抗剂,也在很多关于其治疗AD的RCTs研究。结果表明中到重度AD的效果优于轻到中度AD,回顾研究发现对于不同认知损害程度均有显著效果,而对于中到重度的整体状况、ADL以及行为症状有效[73] (I)。已证明一日一次和之前推荐的一日两次服用方法有相同的效果(I) [74]。对6个包含所有MMSE< 20,伴有妄想、激越/攻击、易激惹这些最敏感症状的患者进行的综合分析发现有一定的改善行为症状的作用[75](II),尽管研究对象入选时这些行为状态未被说明。合用美金刚和ChEIs的益处尚未证实,之前关于合用美金刚和多奈哌齐的一个研究得到阳性结果,但是近期的包括400名受试者的研究,将美金刚或安慰剂加入三种ChEIs中,对于认知和非认知症状都没发现更好的改善[76] (I)。建议提出之前,还需进一步研究来证实合用美金刚和ChEIs有益。3.3 其他药物和治疗很多其他的治疗被认为对AD有潜在的好处,包括非甾体抗炎药、雌激素、他汀类。一个关于维生素E治疗(1000U,2次/天,时间大于2年)中度AD的大型安慰剂对照RCT发现可以显著延迟病情恶化的时间,但是关于MCI的研究得到阴性结果,Cochrane回顾显示没有充分的证据证明维生素E对于AD或MCI有治疗效果[77] (I)。关于甾体类、非甾体抗炎药和环氧酶2抑制剂治疗AD和MCI的研究结果为阴性,并且存在潜在的严重副作用(I)。虽然有关于银杏叶提取物(EGb761)的治疗作用的研究,但EGb761疗效尚有争论,因为目前的研究包括了混合人群并且未得出一致结果。一个荟萃分析显示银杏提取物对于痴呆或认知损害患者有明显预防和治疗效果的证据是相互矛盾并且不可信的[78] (I)。两个得出阳性结果的I级研究[79,80]因试验间的明显差异被忽略掉了。还需进一步研究来证实银杏叶的有效性。很多其他化合物如吡拉西坦、麦角溴烟酯、司来吉兰、长春西汀、喷托维林、脑活素在一些国家被用于AD治疗。例如,近期的一个关于吡拉西坦(目前被最为广泛研究的药物之一)的Cochrane回顾发现试验设计低劣、可能的发表偏差,总之,试验中得出的证据不能支持对痴呆或认知损害患者使用吡乙酰胺[81]。回顾六个脑活素实验[82]发现对于整体状况有效,但是对于其他水平没有一致的效果。还需更多的证据来支持其被推荐使用。相同的,关于司来吉兰的Cochrane回顾未发现对AD有效[83]。因此,目前没有可信的证据证明这些药物对AD有疗效。认知疗法用于AD己引起人们的极大兴趣。初步的研究显示认知刺激是有益的,这种疗法也被称作真相定位(Reality Orientation)(见http://www.nice.org.uk,痴呆指南(no 42))。还需更多的研究支持其被列入I级证据,但对于个别病例临床医生可以考虑试用这种治疗(好的实践参考)。有很多正在进行的研究,目的在于修饰疾病的进程,包括国际间关于淀粉样蛋白的被动和主动免疫研究[84]以及药物Dimebon的研究[85]。但是这些因素被作为推荐之前都需要严格的III期临床研究得出最终结果。4 行为和精神症状的治疗BPSD的管理应始于发现诱发和/或加重因素,包括环境线索、身体因素(感染、便秘)、药物和抑郁或精神症状。因BPSD研究提示存在高的安慰剂效应,在最初阶段当症状有可能在短期内缓解时应尝试安全的非药物治疗(教育、锻炼、芳香疗法、感觉刺激、人格化音乐)。之前已经提到ChEIs和美金刚对于轻度BPSD的疗效,但是近期的RCT发现多奈哌齐对于中到重度AD伴有的明显的临床激越无效[72]。典型和非典型抗精神病药物可减轻BPSD,利培酮显著改善激越/攻击和精神症状[86,87] (I)。但是抗精神病药有潜在的严重副作用,尤其是增加卒中风险、增加死亡率、帕金森症状和认知损害[88]。它们要慎用,在谨慎评估利弊后,只给予中到重度导致事故的症状者低剂量,最短的疗程,并需与照料者协商,有可能的话和患者本人商量用药。没有证据证明常规药物比新型药物在增加卒中或死亡方面风险更小[89],关于它们的可靠证据更少并且副作用更大。要在严密的监护下使用小剂量的抗精神病药,并且只开出最短疗程的药物。当BPSD被控制后,多数病例可以停药并且不会再度出现BPSD,除非行为障碍依然存在[90]。关于其他药物的证据很少,有证据表卡马西平可改善攻击行为[91] (II),尽管大多数关于丙戊酸盐的研究结果为阴性[92] (II)。抗抑郁药,尤其是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs),可能改善痴呆病人的抑郁,并且不像之前的三环抗抑郁药,不会有抗胆碱能作用[93] (II)。5 关于管理的推荐应告知患者(适当的告知照料者)它们的诊断(Level B)。告知方式因人而异。可建立AD病人团体,应给予患者和照料者教育和支持(Level A)。还应考虑如驾驶、医学法律等的服务,或是其它的支持服务(好的实践参考)。如有可能,医生可鼓励患者制定进一步计划包括未来的治疗和照料(好的实践参考)。没有充足的证据支持单纯使用药物作为痴呆的一级预防。ChEIs、维生素E、银杏叶制剂、雌激素不应用于治疗MCI(Level A)。确诊为AD的患者才可开始使用ChEIs(多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明),应被纳入医疗保险的范围(Level A)。此类药对于轻、中、重度患者的认知和非认知症状都有改善(Level A)。应与患者及照料者一起讨论使用该类药将出现的疗效和副作用(好的实践参考)。中到重度AD患者,美金刚的治疗应被纳入医疗保险范围(Level A)。对认知和非认知症状均有疗效,一些非认知症状(激越、妄想)的治疗反应优于其他症状(Level B)。应与患者及照料者一起讨论将出现的疗效和副作用(好的实践参考)。定期进行患者随访,包括各种评分如MMSE来检测疗效和病程,应作为整体管理的一部分(好的实践参考)。阿司匹林不用于AD的治疗(Level A),但可用于伴有其他适应症的AD患者(如预防心血管事件)。维生素E不应用于AD的治疗(Level A)。目前没有充分的证据支持使用其他药物包括抗炎药、促智药(包括吡拉西坦、麦角溴烟酯)、司来吉兰、雌激素、喷托维林及他汀类药物,使用EGb761、脑活素治疗或预防AD的证据结果不一致(Level A)。轻到中度AD患者可使用认知刺激或康复治疗(好的实践参考)。职业治疗可以提高患者的功能并减少对非正式照料的需求(Level B)。BPSD的管理开始于仔细寻找诱发和病因(如躯体疾病)。如有可能,开始应启动非药物治疗(Level C)。抗精神病药只用于可能导致明显后果的中到重度BPSD症状,这些症状对于其他治疗无效(如非药物疗法或ChEIs),或不适合其他治疗(Level A)。小剂量的非典型抗精神病药只有在评估利弊并与病人(当情况允许时)及照料者讨论后才可使用(好的实践参考)。与典型药物相比,非典型药物副作用较小并且没有增加卒中或死亡的风险(Level B)。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂而不是三环类抗抑郁药可用于治疗AD伴发的抑郁(Level B)。
音乐治疗作为一门科学,在美国已经有70多年的历史了,现在有大量的音乐治疗师是在老年性痴呆这个领域工作的。由于音乐治疗在这一领域中发挥出了独特的良好作用,所以在上世纪70年代,美国国会通过了一项法律:所有的老年性痴呆治疗机构必须有音乐治疗。可见音乐在防治老年性痴呆方面具有重要的作用。 音乐具有刺激记忆力的强大作用。我们每个人都可能会有这样的体会:当听到或唱起多年以前的歌曲时,我们就自然地想起了那个年代的很多往事,甚至一些似乎早已经忘记的生活琐事,会突然出现在脑海之中,历历在目,让我们心潮澎湃,唏嘘不已。这就是为什么很多人,特别是上了年纪的人钟爱老歌的原因。另外,当人们对一些文字内容的记忆感到比较困难的时候,如果为它谱上旋律成为一首歌,就变得非常容易记忆,而且很多年都不会忘记。例如为古诗词和毛泽东诗词谱写的歌曲等。当年中国工农红军针对士兵大多没有文化、记不住纪律条例的现象,谱写了《三大纪律八项注意》,从此士兵们耳熟能详。音乐治疗师利用这一特点,专门演唱或播放老年人年轻时代流行的歌曲,与老年人一起讨论那个年代所发生的事情和个人的经历,以达到刺激、保持和改善长时记忆的目的。 同时,也通过教老人们学习当下流行的歌曲,刺激他们的短时记忆,让他们尽可能地保持一个比较好的记忆能力。 音乐治疗师还利用唱歌来改善老人们的语言能力。科学家认为语言是在大脑的左半球,而音乐是在脑的右半球,所以当语言功能出现障碍,就可能意味着左半球的语言中枢受到损害。但是一个有趣的现象是,虽然很多老年人慢慢变得不太能说话了,但在唱歌的时候,他们却能够很清晰地唱出歌词。于是音乐治疗师就会先带领他们一起唱歌,然后要求他们慢慢地去掉旋律,只说歌词。这样的做法会取得很好的效果,人们依然可以保持甚至改善他们的语言功能。 另外,音乐治疗师还会通过各种各样的音乐、舞蹈活动来刺激老年人的生理功能,提高老人的活力,改善精神和情绪状态,促进他们的社会交往。这些对于维护老年人的身心健康,防止老年性痴呆的发生和发展,起到不可估量的积极作用。人民日报